چگونه یک سلول بیش فعال در مغز ممکن است باعث بیماری آلزایمر شود

همه چیز با داده های ژنتیکی شروع شد.

یک ژن اینجا، یک ژن آنجا.

در نهایت داستان واضح‌تر شد: اگر قرار است روزی دانشمندان راهی برای بیماری آلزایمر پیدا کنند، باید به سیستم ایمنی بدن نگاه کنند.

در طول چند دهه گذشته، محققان ژن های متعددی را شناسایی کرده اند که در عملکردهای مختلف سیستم ایمنی دخیل هستند و ممکن است در ایجاد آلزایمر نیز نقش داشته باشند.

برخی از مظنونان اصلی ژن‌هایی هستند که سلول‌های کوچک ایمنی به نام میکروگلیا را کنترل می‌کنند که اکنون تمرکز تحقیقات شدید در توسعه داروهای جدید آلزایمر است.

میکروگلیا سلول‌های آمیب‌مانندی هستند که مغز را برای یافتن آسیب‌ها و مهاجمان می‌شویند. آنها به پاکسازی سلول های مرده یا آسیب دیده مغز و به معنای واقعی کلمه بلعیدن میکروب های مهاجم کمک می کنند. بدون آنها، ما در مشکل خواهیم بود.

در یک مغز طبیعی، پروتئینی به نام بتا آمیلوئید از طریق سیستم لنفاوی ما توسط میکروگلیا به عنوان مواد زائد مولکولی پاک می شود.

اما گاهی اوقات ایجاد می شود. جهش های ژنی خاص یکی از مقصران این تجمع سمی هستند. آسیب تروماتیک مغزی یکی دیگر از عملکردهای میکروگلیال و احتمالاً مختل شده است.

چیزی که همه بر آن اتفاق نظر دارند این است که در افراد مبتلا به آلزایمر، آمیلوئید بیش از حد بین سلول‌های مغز آنها و در رگ‌هایی که مغز را با خون تغذیه می‌کنند جمع می‌شود.

هنگامی که آمیلوئید شروع به مسدود کردن شبکه های عصبی می کند، باعث تجمع پروتئین دیگری به نام تاو در داخل این سلول های مغزی می شود. وجود تاو، میکروگلیا و سایر مکانیسم‌های ایمنی را به شدت افزایش می‌دهد و در نتیجه پاسخ ایمنی التهابی ایجاد می‌کند که بسیاری از کارشناسان معتقدند در نهایت باعث کاهش نشاط مغز در آلزایمر می‌شود.

صحنه ژن

تا به امروز، نزدیک به دوازده ژن درگیر در عملکرد سیستم ایمنی و میکروگلیال با آلزایمر مرتبط شده اند.

اولین CD33 بود که در سال 2008 شناسایی شد.

“وقتی نتایج را گرفتیم، به معنای واقعی کلمه به دفتر همکارم در همسایگی دویدم و گفتم باید این را ببینی!” رودلف تانزی، عصب شناس دانشگاه هاروارد می گوید.

تانزی، که رودی نام دارد، تحقیقات CD33 را رهبری کرد. این کشف به سرعت توسط یک پیشرفت پزشکی برتر در سال 2008 نامگذاری شد زمانمجله

او به شوخی می گوید: «ما می خندیدیم زیرا چیزی که آنها نمی دانستند این بود که ما نمی دانستیم این ژن چه کار می کند.

اما با گذشت زمان، تحقیقات تانزی و گروهش نشان داد که CD33 نوعی کلید روشن و خاموش میکروگلیال است که سلول ها را به عنوان بخشی از یک مسیر التهابی فعال می کند.

او می‌گوید: «وقتی نوبت به ژنتیک می‌رسد، ما همه چیز را پیش می‌بریم.

میکروگلیاها معمولاً الگوهای مولکولی مرتبط با میکروب ها و آسیب سلولی را ناخواسته تشخیص می دهند. اینگونه می دانند که باید اقدام کنند – بلعیدن پاتوژن های ناآشنا و بافت مرده. تانزی معتقد است میکروگلیا هر نشانه ای از آسیب مغزی را به عنوان عفونت حس می کند که باعث بیش فعالی آنها می شود.

او توضیح می دهد که بیشتر سیستم ایمنی انسان مدرن ما صدها هزار سال پیش تکامل یافته است. طول عمر ما در آن زمان بسیار کوتاه‌تر از امروز بود و اکثریت مردم آنقدر عمر نکردند که به زوال عقل یا سلول‌های مغزی پژمرده ناشی از آن مبتلا شوند. بنابراین، سیستم ایمنی ما، او می‌گوید، فرض می‌کند که هر بافت مغزی معیوب ناشی از یک میکروب است، نه زوال عقل. میکروگلیاها به شدت واکنش نشان می دهند و ناحیه را برای جلوگیری از گسترش عفونت پاک می کنند.

تانزی با تمسخر می گوید: “آنها می گویند، بهتر است این قسمت از مغز را که آلوده شده است پاک کنیم، حتی اگر آلوده نباشد. آنها نمی دانند.” “این همان چیزی است که باعث التهاب عصبی می شود. و CD33 این پاسخ را روشن می کند. میکروگلیاها قاتل می شوند، نه فقط سرایدار.”

ترمز میکروگلیا بیش فعال

اگر CD33 یین باشد، ژنی به نام TREM2 یانگ است.

TREM2 چند سال پس از CD33 کشف شد، فعال سازی میکروگلیال را مهار می کند و آنها را به نقش خود به عنوان خانه دار سلولی باز می گرداند.

دیوید هولتزمن متخصص مغز و اعصاب از دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس. لویی که TREM2 را مطالعه می‌کند، موافق است که در جایی که آمیلوئید، تاو یا سلول‌های مرده مغز پیدا می‌کنید، میکروگلیا وجود دارد که به ندرت می‌روند و آماده پاکسازی هستند.

او می‌گوید: «من فکر می‌کنم در ابتدا بسیاری از مردم فکر می‌کردند که این سلول‌ها به آسیب‌شناسی آلزایمر واکنش نشان می‌دهند و لزوماً علت این بیماری نیستند.

این کشف TREM2 روی پاشنه CD33 بود که واقعاً تفکر را تغییر داد، تا حدی به این دلیل که پروتئینی تولید می کند که در مغز فقط در میکروگلیا یافت می شود. ژن ها بخش هایی از DNA هستند که برای پروتئین هایی که به معنای واقعی کلمه بدن و مغز ما را اداره می کنند کد می کنند.

“بسیاری از ما [in the field] بلافاصله گفت: ببینید، اکنون یک عامل خطر وجود دارد که فقط در میکروگلیا بیان می شود. بنابراین باید این باشد که سلول های ایمنی ذاتی به نوعی در پاتوژنز بیماری مهم هستند.

هولتزمن فعال شدن میکروگلیال را در زوال عقل قریب الوقوع به عنوان یک شمشیر دو لبه می بیند. در ابتدا، میکروگلیا آمیلوئید ناخواسته را برای حفظ سلامت مغز پاک می کند. اما هنگامی که آمیلوئید و تاو انباشته شده به اندازه کافی آسیب وارد کرده اند، التهاب عصبی که با فعال شدن میکروگلیال همراه است، بیشتر از اینکه مفید باشد، آسیب می رساند. نورون ها می میرند به صورت دسته جمعیو زوال عقل شروع می شود.

همه محققان قانع نشده اند.

سرژ روییست استاد گروه پزشکی مولکولی در دانشکده پزشکی دانشگاه لاوال در کبک است. بر اساس تحقیقات آزمایشگاهی خود، او معتقد است که اگرچه اختلال در فعالیت ایمنی در آلزایمر نقش دارد، اما علت اصلی این بیماری نیست. او می‌گوید: «فکر نمی‌کنم این سلول‌های ایمنی هستند که آسیب می‌زنند، من هنوز هم فکر می‌کنم این خود بتا آمیلوئید است.» در آزمایشگاه من، در مطالعات روی موش، ما هرگز متوجه نشدیم که سلول‌های ایمنی مستقیماً مسئول این بیماری هستند. کشتن نورون ها.

او معتقد است که در برخی از بیماران مبتلا به آلزایمر، میکروگلیا ممکن است نتواند آمیلوئید اضافی را که در این بیماری انباشته می‌شود، کنترل کند و توسعه درمان‌هایی که توانایی میکروگلیا و سیستم ایمنی را برای پاکسازی پروتئین بهبود می‌بخشد، می‌تواند موثر باشد.

داروهای میکروگلیال

آبشار بیولوژیکی منتهی به آلزایمر یک آبشار درهم است.

گونه‌های ژنی که بر تجمع و پاکسازی آمیلوئید تأثیر می‌گذارند، احتمالاً یکی از عوامل اصلی هستند. اما فعالیت ایمنی ناشی از عفونت اولیه نیز ممکن است، حداقل در برخی موارد، دخیل باشد. این نظریه عفونی آلزایمر اولین بار توسط همکار متوفی تانزی، رابرت مویر، ارائه شد. گروه تانزی حتی شواهدی در دست دارند که نشان می‌دهد آمیلوئید خود ضد میکروبی است و برای محافظت از ما در برابر عوامل بیماری‌زا تکامل یافته است، اما وقتی بیش از حد فعال و جمع می‌شود به مشکل تبدیل می‌شود.

و همین امر در مورد میکروگلیا نیز صدق می‌کند، سلول‌هایی که جاه‌طلبی بیش از حد آنها ممکن است باعث انحطاط مغزی شود که در آلزایمر دیده می‌شود.

در تئوری، اگر یک درمان بتواند مثلاً فعالیت CD33 را کاهش دهد یا فعالیت TREM2 را افزایش دهد، پزشکان ممکن است روزی بتوانند پیشرفت زوال عقل را کند یا حتی متوقف کنند. به جای دنبال کردن خود آمیلوئید – مکانیسمی که پشت بسیاری از داروهای تحقیقاتی شکست خورده آلزایمر است – درمانی که پاسخ ایمنی به آمیلوئید را خاموش می کند، ممکن است پاسخی برای درمان زوال عقل باشد.

هولتزمن می‌گوید: «تعدادی از دانشمندان و شرکت‌ها هستند که سعی می‌کنند بفهمند چگونه می‌توانند بر ژن‌هایی مانند TREM2 و CD33 تأثیر بگذارند و هم آمیلوئید را کاهش دهند و هم روی پیامدهای پایین‌دستی پروتئین عمل کنند». “همه اینها به این معناست که در جایی از زیست شناسی که باعث آلزایمر می شود، سیستم ایمنی درگیر است.”

به نظر می رسد که در بسیاری از موارد شایع ترین شکل زوال عقل ممکن است به دلیل سرکشی سلول های ایمنی با نیت خوب باشد.

تانزی می‌گوید: «فکر می‌کنم اساساً این را از زبان هر محققی می‌شنوید که ارزشش را دارد. من به شدت احساس می کنم که بدون فعال سازی میکروگلیال، شما به بیماری آلزایمر مبتلا نخواهید شد.